早期饥饿疗法对重症患者有益吗

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医院ICU唐小嘉译

河南医院急诊医学部

梁宇鹏校对

综述的目的

食欲减退是一种有益于急性疾病的保护性进化反应。尽管目前的临床实践指南推荐早期和目标导向的肠内营养支持。但重症患者的最佳肠内营养启动时机和热量及蛋白需求仍存在争议。

近期的发现

饥饿可促进自噬，而这种促进可能在促进机体防御和对细胞内病原体的免疫反应中起到关键作用。因已知的早期肠内营养的益处以及缺乏临床平衡，直至今日也没有评估短期饥饿与目标热量肠内营养的随机对照实验。最近的PYTHON研究（胰腺炎，极早期与选择性延迟启动肠内营养）的结果消除了短期饥饿是有害的观念。最近的6个评估允许性低热卡喂养与正常热卡喂养的随机对照研究并没有显示出更积极的喂养可带来结局上的获益。此外，目前的证据显示间断肠内营养可能较持续肠内营养更受欢迎。

总结

在急性疾病的第一个48-72小时内限制营养摄入可能是有益的；推荐在经过这个阶段之后，将无法经口进食的患者的间断肠内营养目标设定为20--25千卡/公斤/天。

关键词

食欲减退；自噬；危重症；代谢功能；营养；饥饿。

关键信息

1.食欲减退是一个早已存在的，可提高宿主在急性疾病中的生存率的进化反应。

2.饥饿诱发的自噬是一个重要的宿主对细胞内病原体的防御反应。

3.一项最新的RCT推翻了短期饥饿有害的观念。

4.最近的6个评估允许性低热卡喂养与正常热卡喂养的随机对照研究并没有显示出更积极的喂养可带来结局上的益处。

5.间断肠内营养相对于持续肠内营养更受青睐。

简介

营养支持被认为是危重症患者治疗中的重要组成部分，临床实践指南也强调对危重症患者进行早期目标导向的肠内营养。而且，危重症医师普遍认为患者在ICU停留过程中的热量摄入不足会带来不良结局。但重症患者的最佳肠内营养启动时机和热量及蛋白需求仍存在争议。近期的随机对照试验的结果与已被广泛接受的临床治疗指南推荐并不完全一致。本文对危重症患者短期饥饿的潜在益处和近期有关替代性治疗策略的RCT进行了回顾。

食欲减退：一个重要的宿主防御机制

宿主暴露于各种伤害性刺激中可导致被HansSelye描述为“全身适应综合征（急性应激）”的，可恢复机体的稳态和提高生存率的固有和协调的反应。急性期反应是生理和行为反应的综合，是全身适应综合症的主要内容。此过程中的生理变化包括发热、高血糖、乳酸产生增加、C反应蛋白合成增加和循环中白细胞数量升高以及慢波睡眠增加。另外，包括身体的不适、昏睡和食欲减退等一系列情感、认知和行为现象也是急性期反应的组成部分。促炎细胞因子在急性期反应的调节中起到了重要作用，并且其也被认为是急性疾病过程中厌食反应的触发因素。许多促炎因子，例如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α和INF-?均与内毒素导致的食欲减退相关。尽管这些细胞因子间存在冗余和重叠，但INF-?似乎在调节内毒素诱导的厌食中起着重要作用。血脑屏障内皮细胞中的环氧合酶—2的激活与作用于中脑中缝的血清素神经元的前列腺素E2的释放被认为在调节厌食症中起着重要作用。

不被视为一个经典细胞因子的瘦素也与内毒素导致的厌食相关。内毒素和致炎因子可增加瘦素在脂肪组织的表达和产生。瘦素与下丘脑的复合神经通路上的受体结合，最终降低食欲。瘦素也与中脑边缘多巴胺系统（与进食刺激和奖励有关）和脑干的孤立核（与大脑的满足感有关）有关。内毒素会减少食欲素的表达和位于边缘下丘脑食欲素神经元的活性，从而促进厌食感。

急性阶段的反应被视为一种对宿主的防御与生存极其重要的适应性反应。厌食被认为是这一反应的重要部分。复杂和冗余的通路已进化到确保宿主在急性疾病期间的厌食。回溯至16世纪，民俗认为“禁食是对发热最好的治疗”。进化是不会犯错的，因此，急性疾病过程中的食欲减退必定能够提高宿主的生存率。然而，减少营养物质摄取具有保护作用并提高急性疾病生存率的机制未能完全明了。这种反应也会造成相反的结果，营养不良可通过外周淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+减少）的改变和Th1到Th2的细胞因子转换而对细胞免疫造成损伤，然而，许多机制可解释急性疾病期食欲减退的保护性作用。人类的进化是在一个营养物质短缺的环境中进行的，食欲减退可提高狩猎或收集食物能力下降的患病宿主的存活率。HART已经证实了生病时下降的进食欲望减少了狩猎的可能性，从而猎物会降低警惕性。急性期反应与血清铁浓度的急剧下降相关。铁是一种重要的微量元素，为许多病原体的生存所必须，铁的清除会阻碍病原体的生长。食物摄入的减少导致肝脏中铁和血清中各种有机物的大量下降。有假说认为发热与血清铁的下降共同阻滞了细菌的生长。

饥饿诱导的细胞自噬与针对病原体的免疫反应

饥饿促进细胞自噬，自噬或许在促进宿主免疫反应中起到了关键作用。细胞自噬是进化过程中高度保守的过程，其几乎存在于所有真核细胞中。这种适应性反应发生在面对压力时的反应中并改善此种情况下细胞的存活率。自噬过程包括双层膜结构细胞器内的细胞溶质的回撤，将其送至溶酶体进行降解。细胞自噬不仅分解细胞质内大分子物质，也可以分解例如细胞器和细胞间抗原等更大的结构。细胞吞噬的最重要的启动因素是营养饥饿。在饥饿过程中，自噬提供了营养来源，提高了生存率。饥饿诱导的细胞自噬主要被雷帕霉素（一种阻止细胞自噬的酶）进行靶位调节，营养饥饿通过抑制雷帕霉素的靶位来诱导自噬。细胞自噬是固有免疫的组成部分，与宿主对抗原的防御清除有关，有助于针对胞间细菌、寄生虫、病毒的免疫反应。在细胞自噬面前，细胞和病毒是脆弱的，可存活下来的病原体已经进化出绕过细胞自噬的策略。自噬在干扰了细胞的细胞外细菌（例如，A组链球菌）和真正的细胞内细菌（例如结核分枝杆菌和灵芝氏志贺氏菌）的降解过程中均起到一定的作用。

在一项经典研究中，Murray和Murray观察了感染单核细胞增多性李斯特菌的小鼠被强制喂养至正常能量需求与随意喂养的存活率。在此研究中，被强制喂养的小鼠生存时间下降，死亡率上升，同时，存活率最高的是那些体重下降最多的小鼠。随后这些作者又进行了一项前瞻性研究，对一大群饥饿难民再喂养前和再喂养期间的感染发生率进行了观察。研究者发现再喂养显著的增加了主要是细胞内病原体所致感染的风险。同样的，Wing和Young的研究显示，中断进食72小时的小鼠与正常喂养的小鼠，在感染了致命剂量的李斯特菌24小时后，其死亡率分别为5%与95%。这些研究的发现可能与饥饿促进了杀死例如李斯特菌等细胞内病原菌的自噬相关。

从目的论的视角出发，饥饿在急性疾病，尤其是细菌性脓毒症的早期似乎是有益的。这种宿主防御机制的选择优势在缺乏近些年才出现的抗生素和重症监护医学的时期经历了上万年的进化。上述有关李斯特菌的研究是在未应用抗生素的情况下进行的，目前仍不明确当两组动物都应用抗生素进行治疗时，饥饿的动物生存率是否会高于喂养的动物。此外，在ICU的保护性环境中患者几乎不可能会受到肉食性动物的攻击。所以，目前仍不明确饥饿在“现代医学”的背景下是否有益。饥饿也存在许多超过其潜在益处的不利影响。

早期肠内营养的益处

急性疾病和损伤会导致严重的蛋白质水解和瘦体重丢失等分解代谢状态。早期肠内营养被广泛认为可限制这种分解代谢反应。肠道喂养的缺乏可导致肠胃粘膜萎缩、细菌过度生长、肠粘膜通透性增加、肝脏内抗氧化酶的耗竭、细菌和/或细菌产物的异位。与肠道相关的淋巴组织是人类粘膜免疫的主要来源，其可在饥饿状态下发生萎缩。营养物质的肠内灌注可增加肠道血流避免肠道屏障结构和功能上的改变，维持粘膜的完整性，降低肠道的通透性以及改善局部和全身免疫反应。同时，营养支持可减弱对应激的分解代谢反应，降低细胞的氧化损伤并有利于调节免疫应答。

基于肠内营养的生理学益处，学者们广泛认为早期肠内营养支持可降低疾病的严重程度、减少并发症，缩短ICU停留时间并对患者的结局产生有益影响。一个包含了6个小型研究，共例ICU患者的meta分析结果显示，同延迟启动相比，早期启动肠内营养可带来改善生存率的益处。但是，此meta分析所包含的研究质量较低，因此限制了此研究结果的普及能力。.在重症患者中进行的观察性队列研究结果显示，延迟启动肠内营养和热量供给不足（需求和供给热量的差异）同患者的不良结局相关。然而，这可能是因为这些观察性研究受到了疾病严重程度的影响；.疾病严重程度较轻的患者更好的耐受了肠内营养，得到了更频繁的喂养并拥有更好的结局。基于对早期肠内营养益处的假设，SCCM和ASPEN指南，以及加拿大和法国指南均推荐对无法获得自主摄食的重症患者，应在48小时内启动肠内营养。而且，这些指南建议在住院的第一周“达到超过70%的目标热卡（25-30千卡/公斤/天）以获得肠内营养的临床益处。

近期的临床试验挑战传统的观念

许多最近的RCT的结果对广泛接受的临床指南的推荐和早期正常热量目标导向营养改善患者结局的观念构成了挑战。6个最近在重症患者中进行的RCT对滋养型喂养（N=2）和目标为正常热量喂养的允许性低热卡喂养（N=4）与正常热量喂养进行了评估。在有关滋养型喂养的研究中，在住院第一周提供给正常热量组患者的热量为±83KJ(77%的目标值)，滋养型喂养组患者的热量为±70KJ（20%的目标值）。滋养型喂养组患者未接受补充性蛋白质。在有关允许性低热卡喂养的研究中，正常热量组患者接受了±KJ(72%的目标值)，允许性低热卡组患者则接受了±73KJ（49%的目标值）。为了达到相同的蛋白质摄入目标，3个研究中，允许性低热卡组患者接受了额外的蛋白补充。对这些研究进行的meta分析结果未能提示同滋养型喂养或允许性低热卡喂养相比，正常热量供给可为患者带来临床结局的改善。Marik和Hooper进行的meta分析的记过得到了两个评估“基于容量”的喂养策略（此策略增加了热量和蛋白的供给）与传统营养方式的研究的支持。Heyland等在18个ICU中进行了一个前瞻性集群随机对照研究以评估PEPuP联合护理教育干预对例重症、机械通气患者结局的影响。尽管设定的，干预组ICU通过肠内营养供给的，蛋白质与热量比显著高于对照组ICU（P=0.），所有研究涉及的结局指标在干预组ICU与对照组ICU间没有显著差异。Braunschweig等将78例急性肺损伤患者随机分配至基于容量或标准营养流程组。基于容量组的患者日平均能量接受与需求比为85%，对照组为55%。此项研究因基于容量组显著升高的院内死亡率（40%vs16%,p=0.02）而被数据安全委员会提前终止。

目前仍无可证明饥饿对重症和损伤患者有害的研究出现。这或许是因为研究者的不均衡和此类实验不人道的想法。然而，最近的荷兰胰腺炎研究组报道了“急性胰腺炎(PYTHON研究)的早期与按需鼻肠管喂养”的结果，这个研究与对比初始饥饿而后随意喂养与早期肠内营养（均通过营养管进行营养支持）（同Murray等造模进行的小鼠脓毒症研究相似）。在此研究中，重症胰腺炎病人被随机分配到24小时内鼻肠管喂养组或72小时开始的口进食组（如果72小时内不能耐受则行肠管喂养）。32位病人（31%）要求鼻肠管喂养，72位病人能够耐受入口进食并未要求肠管进食。在这两组结果中并未出现任何区别。更重要的是，在第一个2周内，在两组中没有见到C反应蛋白及其他炎症指标间的显著差异，提示早期肠内营养未能减轻炎症反应。这些实验结果都挑战了一个理念，即目标导向的早期肠内营应该在24-48小时入住ICU开始，第一周内的能量不足会带来不良的预后。

ICU患者正常热量相较低热量喂养并未伴随更多益处的原因目前仍不完全明了。有可能是正常热量肠内营养并不能改变同急重症疾病相关的分解代谢过程或免疫反应。然而，应该认识到在所有的未能显示出正常热量肠内营养益处的RCT（所有前文引用的文献）中，患者均接受了持续而非间断肠内营养。

间断与连续肠内营养

没有物种不间断的进食（白天和夜晚），并且这种变化似乎有些荒诞。人类的消化道和代谢途径看起来就是为人类在一天内多次间断进食所设计的。人类已经进化成为间断进食者且并不适应营养物质的持续摄入。当采用这种方式（持续摄入营养物质）时，正常的生理状态将会发生改变。相对间断喂养，持续喂养似乎限制了蛋白质的合成。消化道是一个重要的内分泌器官，消化道黏膜上的内分泌细胞可分泌大量的调节肽。这些激素在调节胃肠蠕动、胆囊收缩、胰腺功能和营养吸收中具有复杂的作用。这些激素中的大多数会在营养摄入后几分钟内分泌，在血液循环中的浓度短暂升高并在营养摄取停止后回落到基线水平。这种肠道-激素对营养物质摄入的反应在持续鼻肠管喂养状态下几乎完全消失。Chowdhury等在一个随机交叉研究中对bolus与持续鼻饲对健康成人的影响进行了对比。在此研究中，bolus喂养组引起了胰岛素和YY肽浓度的显著升高，在持续喂养组中，未见这些物质浓度的波动。

已经有少量研究对比了持续与间断肠内营养的益处。尽管这些研究并未对以患者为中心的结局进行评估，但在包括未应用机械通气的时间、肌肉功能或代谢参数等方面，这些研究结果表明，间断喂养在耐受性和便利性方面均优于持续喂养。因此，对于重症患者，间断喂养可能优于持续喂养。间断喂养中最合适的热量和蛋白质给予量仍然未知。但是我们推荐将20--25cal/公斤/天的营养物质分为6等分，每4小时给予一次。在作战部队中，优质蛋白质以最低剂量20g每四五小时输入一次（在清醒的时候），这已经被推荐作为最佳的功能恢复剂量。尽管重症患者最佳的蛋白质剂量和给予方法仍未研究清楚，类似于作战部队的方案是合理的，也许能减少肌肉的质量减少。

总结

急性疾病过程中前24-72小时的食欲减退和限制营养摄入是一种可能有益的，人类进化过程中的保护性反应。推荐对那些经过这段时间之后不能经口摄食的患者经胃管或营养管给予肠内营养。目标热量导向的持续喂养未被证明可以改善患者的结局，这种喂养方式是违反生理并可能有害的。仍需要寻找可改善以患者为中心的结局的营养方式。

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