强直性脊柱炎的药物治疗和用药方案

尖锐湿疣专家刘军连 http://m.39.net/pf/a_9392368.html

强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)是临床常见的慢性炎症性自身免疫性疾病，好发于20~30岁男性，以骶髂关节炎、脊柱炎、肌腱端炎为主要特点，进行性脊柱运动受限甚至畸形，对眼睛、肺脏、肠道等关节外组织亦可造成不同程度损伤。遗传、环境与免疫因素在本病的发病中起重要作用。目前AS药物治疗以非甾体抗炎药、肿瘤坏死因子-α拮抗剂、缓解病情抗风湿药为主，但尚无标准的达标治疗及维持缓解方案。近年来，众多学者针对本病的治疗进行了广泛而深入的研究，本文将从常用治疗药物与用药方案两个方面论述。

1

常用药物

1.1

非甾体抗炎药(NSAIDs）

在AS急慢性病程中，NASIDs能减轻患者关节疼痛及僵硬感，增加关节活动度。年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟更新的AS管理推荐意见中将其列为治疗早期AS的一线药物，即建议患者在使用肿瘤坏死因子-α拮抗剂之前需要尝试至少2种NSAIDs。在临床使用中，为规避药物副作用，用药时需结合患者肝肾功能、胃肠道及心血管疾病基础病史，个体化选择药物。

1.2

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂

年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟同时在更新意见中指出：将TNF-α拮抗剂的使用范围扩大，符合中轴型脊柱关节炎患者(包括AS)均可使用TNF-α拮抗剂，即使患者不符合放射学分类标准，若磁共振成像提示骶髂关节炎者也可使用。并提出2种NSAIDs规范治疗4周后无效的患者需尽早使用TNF-α拮抗剂治疗。TNF-α拮抗剂起效迅速，疗效显著，对于缓解AS患者的急性炎症，降低急性时相反应物，改善关节功能具有明显的疗效，尤其对于症状严重、高水平C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)和红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)、核磁共振显示炎症性或侵蚀性病灶的患者，TNF-α拮抗剂的治疗效果更好。多数活动期患者足量治疗12周内可获得明显缓解。对于停药后复发的患者，再次使用或者加大剂量仍然有效。

英夫利昔单抗是临床最早用于治疗AS的生物制剂，属人鼠嵌合的IgG类抗TNF-α单克隆抗体，在体内通过与TNF-α的可溶形式和跨膜形式高亲和力结合，抑制TNF-α与受体结合，阻断其生物学活性而发挥作用。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是目前国内使用最广泛的一种TNF-α拮抗剂，是细胞表面TNF-α受体的竞争性抑制剂，可以抑制TNF-α的生物活性，从而阻断了TNF-α介导的细胞反应。

1.3

缓解病情抗风湿药(DMARD)

尽管目前尚无任何一种传统DMARD药物被证实对AS患者的放射学进展及自然病程有效，但大量文献显示传统DMARD药对中轴型脊柱关节炎的其他病情评估指标有明显的改善作用。

柳氮磺胺吡啶是传统的AS治疗药物，在临床应用广泛。该药治疗外周关节症状已受到国际认可，而对中轴关节病变的作用仍存在较大争议。沙利度胺能抑制单核细胞产生TNF-α，在临床上已显示出对AS患者的良好治疗作用。在与柳氮磺胺吡啶单药对照的RCT研究中，两者疗效相当。来氟米特亦能改善AS患者腰背痛、晨僵时间，使疼痛关节数减少及BASDAI、BASFI、ESR、CRP下降。但对骶髂关节CT无明显影响。因来氟米特胃肠道反应发生率低，患者易耐受，故对磺胺过敏、对柳氮磺胺吡啶不能耐受或疗效不佳的AS患者，来氟米特是较好的选择。雷公藤多苷对强直性脊柱炎治疗的优势不明显，仍需高质量的临床试验研究进一步验证其的临床疗效和安全性。

2

用药方案

目前AS尚无法根治，只能依靠早期的诊断和合理的治疗改善相关的症状及长期的预后。近年来众多学者为优化用药方案做出了积极的探索，总结如下。

2.1

达标治疗方案

2.1.1NSAID单药治疗

高冠民等的研究显示：治疗12周后，艾瑞昔布与塞来昔布对中轴脊柱关节病患者BASDAI、患者总体评估、腰椎活动度、Schober试验、踝间距、ESR和CRP方面显示出良好的治疗作用，但MRI尚未观察到骶髂关节骨髓水肿的明确改善。Wanders等报道，长期连续使用NSAIDs可延缓AS患者脊柱的影像学进展，其效果明显优于按需服用者。且基线期已有韧带骨赘形成及CRP水平增高的患者长期服用NSAIDs在影像学上效果更为显著。其机制可能与NSAIDs减低前列腺素合成、抑制成骨细胞水平、延缓病理性新骨形成有关。

2.1.2TNF-α拮抗剂单药治疗

贾捷婷等对比了英夫利昔单抗治疗30周前后的ESR、CRP、以及AS病情活动度评分(ASDAS)和血清抗酒石酸酸性磷酸酶异构体(TRACP)-5b水平，结果显示英夫利昔单抗能降低疾病活动度及血清ESR、CRP水平。因其对血TRACP-5b亦有降低作用，推测其减轻AS患者骨破坏的机制与抑制破骨细胞活性有关。AS人群中骨量丢失程度与ESR、CRP水平呈正相关，英夫利昔单抗亦可能通过降低急性时相反应物达到改善AS患者骨密度的作用。因其是人鼠嵌合式单抗，具有较强的免疫原性，在治疗过程中尤需密切注意有无荨麻疹样皮疹、过敏性休克、结核感染等重度不良反应的发生。研究显示，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白皮下注射每周50mg在病情缓解方面优于口服柳氮磺胺吡啶组每日2~3g。但在MRI炎症减轻方面无明显差异。两者胃肠道不良反应发生率相当，而在呼吸道感染方面，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白较柳氮磺胺吡啶更高。

2.1.3DMARDs或联合NSAIDs

基于我国的国情，过去国内最常用的治疗方法是柳氮磺胺吡啶与非甾体类抗炎药联合应用。此种方案采用口服给药，患者依从性好，经济成本较低。王亚丽采用小剂量沙利度胺（mg睡前口服）联合柳氮磺胺吡啶（1.0g2次/日）、双氯芬酸钠（25mg3次/日）口服，治疗AS取得了满意的疗效。武剑等的研究表明，白芍总苷联合沙利度胺治疗AS优于沙利度胺单药治疗，且随着试验时间的延长，达到国际评估工作组制定的ASAS20疗效评价标准改善的患者比例逐渐增加。由于白芍总苷具有促进肠蠕动及保护肝脏的作用，联合用药可降低沙利度胺不良反应的发生率。

2.2

维持缓解方案

年英夫利昔单抗使用参考意见专家组指出：患者对英夫利昔单抗应答良好并出现临床缓解时可以考虑减量或降低用药频率甚至逐渐停药。目前各种TNF-α拮抗剂尚无充分循证医学证据达成统一的减药停药方案，一般可在获得缓解后采取个体化的减量维持治疗和停药方案。但应注意，规律用药可以减少疾病复发以及抗体的产生。版美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟推荐意见建议将使用TNF拮抗剂后疗效评价的时限延长到12周以上，因为TNF-α拮抗剂的疗效在使用12周后才进入平台期。

2.2.1TNF-α拮抗剂减量

叶玉津等为观察足量依那西普治疗病情缓解后，逐渐减少药物剂量对疗效的影响，而采用如下方案：皮下注射依那西普，50mg/周，治疗12周后改为50mg每2周1次继续治疗12周，再减为每2周注射25mg直至48周随访期结束。结果显示：逐渐减少依那西普剂量，每12周减少50%，大部分患者仍然能维持病情稳定和良好的治疗反应率。这与国外CantiniF、MorckB等的研究结果类似。

2.2.2TNF-α拮抗剂减量或停药后联合NSAIDs/DMARDs序贯治疗

张兰玲等研究显示：骨赘形成和骶髂关节炎X线高分级可能是中轴脊柱关节炎高复发率的危险因素。对于这类患者可能需要适当延长依那西普的治疗时间。且短期（12周）依那西普治疗后持续使用NSAIDs的方法可能对降低疾病复发率、维持缓解有积极作用。另外，在探索重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白联合柳氮磺胺吡啶治疗活动性AS的优化用药方案实验过程中，张兰玲等观察到：在联合应用柳氮磺胺吡啶的前提下，超半衰期应用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白仍可维持良好的药物疗效。且活动性AS患者早期使用柳氮磺胺吡啶联合重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白方案能获得更好的临床疗效。邓小虎等的研究中，患者在依那西普治疗获得了ASAS20的改善后停用，停药后其中2组分别给予沙利度胺mg每日1次和柳氮磺胺吡啶1.0g每日2次治疗，另一组则按需给予NSAIDs治疗，经过最长1年的随访观察，发现3组患者病情维持缓解率分别为沙利度胺组40％、柳氮磺胺吡啶组15％和NSAIDs组11％，沙利度胺组的维持缓解率要显著高于其他2组。另外复发的60%考虑与沙利度胺的起效时间密切相关（一般需3~6个月起效，6~12个月达最大疗效），提示在使用依那西普之前或同时联合使用沙利度胺可能减低复发率。目前没有足够的证据表明TNF-α拮抗剂联合甲氨蝶呤治疗AS优于TNF-α拮抗剂单药治疗。

3

结论

对于病程长，已经出现了脊柱韧带破坏，关节部分融合等结构损害的患者，无论何种方案对其活动功能改善都是有限的，故强调早期诊断治疗、维持长期缓解、延缓骨质侵蚀。目前关于AS，尚缺乏某种公认的能达到低疾病活动度、低花费、高安全性的治疗方案，但近年来众多的临床研究成果为风湿科医生提供了更加合理的用药依据，极大地促进了AS的规范化治疗进程。值得注意的是，关于发病年龄与阶段、影响因素、药物疗效等多维度相结合的研究尚不全面，仍需可靠的试验结论来为临床医生规范用药以及个体化合理用药提供参考。

参考文献略

文章摘自：彭兰驭,牟茂婷,杨爽等.强直性脊柱炎的药物治疗现状与进展.世界最新医学信息文摘,18(98):83-85

作者：彭兰驭,牟茂婷,杨爽成都中医药大学